CFDA擬發(fā)布《關(guān)于進一步加強藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的公告》
根據(jù)藥品監(jiān)督檢查信息，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)存在不按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品的問題。為進一步規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序，解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照核準生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品、變更生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報的問題，現(xiàn)就有關(guān)事項公告如下：
一、藥品生產(chǎn)企業(yè)（含境外制藥廠商，下同）作為藥品質(zhì)量第一責任人，必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。
二、自查內(nèi)容為藥品的實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝包括批準藥品生產(chǎn)申請時核準的生產(chǎn)工藝及批準相關(guān)補充申請時核準的生產(chǎn)工藝。
三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自查結(jié)果，分別采取以下處理措施。
（一）實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝一致，能夠保證藥品質(zhì)量的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)可以繼續(xù)生產(chǎn)或進口，并將生產(chǎn)工藝報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案；進口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心（以下簡稱“受理中心”）備案，受理中心應(yīng)在受理后5日內(nèi)將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。
（二）實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致的，應(yīng)立即停止生產(chǎn)或進口。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗證。
1.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將生產(chǎn)工藝及相關(guān)資料報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案后方可繼續(xù)生產(chǎn)，進口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理中心備案后方可繼續(xù)進口。受理中心應(yīng)在受理后5日內(nèi)將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。
2.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》附件4的要求提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補充申請。省級食品藥品監(jiān)管部門或食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心受理后無需實施現(xiàn)場核查及抽樣檢驗，并于5日內(nèi)將申報資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心應(yīng)在收到資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術(shù)審評時限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)或進口。
四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年12月31日前完成上述自查、研究驗證、提交備案或補充申請等相關(guān)工作；未按時完成的，應(yīng)暫停生產(chǎn)或進口。國產(chǎn)藥品和進口藥品的生產(chǎn)工藝備案分別按照《藥品注冊管理辦法》附件4的補充申請事項第36項和第18項提交，申報資料要求見附件1。
五、2017年3月1日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門備案或核準的生產(chǎn)工藝不一致的，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處，將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三條的有關(guān)規(guī)定進行處罰，并向社會公開相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責任人員。
六、依據(jù)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》，不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品I類和Ⅱ類變更，生物制品Ⅲ類變更。影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品Ⅲ類變更，生物制品I類和Ⅱ類變更等。具體見附件2。
特此公告。
附件1：藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
附件2：藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
食品藥品監(jiān)管總局
2016年6月
附件1 藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
一、申報資料內(nèi)容
（一）申請表
國產(chǎn)藥品、進口藥品及港澳臺醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應(yīng)的注冊-（補充）申請表。
（二）藥品批準證明文件及其附件的復(fù)印件
包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補充申請批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補充申請的受理通知書/簽收單復(fù)印件。
進口藥品，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
（三）證明性文件
包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、《藥品GMP證書》復(fù)印件。
（四）藥學研究資料
包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝、工藝一致性說明。實際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致，經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，還應(yīng)提供完整的相關(guān)藥學研究、驗證與變更評估資料。
藥品處方應(yīng)包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實際過量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應(yīng)明確規(guī)格型號）、空心膠囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過調(diào)節(jié)用量達到片重規(guī)格的特定輔料以外，均應(yīng)注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗證的處方量范圍。
生產(chǎn)工藝應(yīng)包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊申報的工藝過于簡單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應(yīng)當在備案申報資料中將關(guān)鍵信息補充完整。
工藝流程圖應(yīng)明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過程監(jiān)測、中間體質(zhì)控、主要設(shè)備名稱及型號、潔凈背景等主要信息。
工藝過程描述應(yīng)包括從物料準備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過程，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品；應(yīng)明確每個單元操作，按單元操作過程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍、主要設(shè)備和材料類型、中間過程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗的檢測項目及限度），并注明經(jīng)驗證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設(shè)備、操作方法、檢驗檢查方法及其他過程控制要求的，應(yīng)明確闡述、說明。
原料藥的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確起始物料來源、規(guī)格和標準、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設(shè)備類型等。原核準工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無機化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應(yīng)提供粗品或游離酸/堿的供應(yīng)商、詳細生產(chǎn)工藝和過程控制資料。
中藥提取應(yīng)明確藥材（飲片、提取物）的來源、標準、預(yù)處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的最長受熱時間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍等。
制劑的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時間或其他終點控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時間、溫度、pH值、溶解時間、氣體保護（如需充氮氣，充氮氣時間）、濾材種類、型號級別、規(guī)格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設(shè)置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時間、設(shè)定溫度、壓力、Fo值等。
二、申報資料的提交
申請人應(yīng)當提供上述申報資料1套，并按資料項目編號順序整理。每項申報資料應(yīng)設(shè)置封面和編號后單獨裝訂，封面加蓋申報單位公章。
藥品處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)建立word格式電子文件，并壓縮成一個zip文件，命名為“批準文號后9位代碼附件”。該電子文件應(yīng)一并提交，并導入申請表附件。
附件2 藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
一、不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更
（一）中藥I類和Ⅱ類變更
1.I類變更：此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。
2.II類變更：此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。
（二）化學藥品I類和Ⅱ類變更
1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝
I類變更：
（1）變更試劑、起始原料的來源；
（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準；
II類變更：
（3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準；
2. 變更制劑的生產(chǎn)工藝
I類變更：
（1）增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度；
（2）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；
（3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；
II類變更：
（4）變更生產(chǎn)設(shè)備；包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
（5）變更制劑生產(chǎn)過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
（6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?，但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系，因此，外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱ψ兏昂笏幬镝尫判袨檫M行較為充分的比較研究。
（三）生物制品Ⅲ類變更
1.菌毒種庫及細胞庫
工作種子庫
2. 生產(chǎn)工藝
緩沖液
3. 配制
稀釋劑（新稀釋劑除外）
（四）其他經(jīng)研究驗證和評估確認不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。
二、影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更
（一）中藥Ⅲ類變更
此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。
（二）化學藥品Ⅲ類變更
1. 變更原料藥的生產(chǎn)工藝
（1）主要包括變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。
2.變更制劑的生產(chǎn)工藝
（1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/span>
（2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。
（3）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。
（三）生物制品I類和Ⅱ類變更
1.主要原輔材料
I類變更：
（1）原材料或起始原材料
II類變更
（2）培養(yǎng)基或其主要成份
（3）關(guān)鍵原輔料的來源
（4）牛血清及胰酶等
2. 菌毒種庫及細胞庫
I類變更：原始種子庫
II類變更：主代種子庫
3. 生產(chǎn)工藝
I類變更
（1）病毒滅活方法變更
II類變更
（2）減少或增加工藝步驟
（3）培養(yǎng)時間變更
（4）分離、純化方法變更
（5）參數(shù)變更
（6）生產(chǎn)規(guī)模改變
4. 配制
II類變更
（1）防腐劑
（2）佐劑（新佐劑除外）
（3）賦型劑
（4）穩(wěn)定劑
5. 生產(chǎn)設(shè)備
I類變更：
（1）主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）
II類變更：
（2）一般生產(chǎn)設(shè)備
（四）其他經(jīng)研究驗證和評估認為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。
陜公網(wǎng)安備61011102000338號
